مقدمه

کریپتورکیدیسم از شایع‌ترین نقایص در دستگاه تولید‌مثل مردان می‌باشد. کریپتورکیدیسم یک بخش رایج از اختلالات رشد جنسی و سندروم ناهنجاری‌های مادرزادی محسوب می‌شود و همچنین با افزایش خطر سرطان بیضه همراه است. این بیماری با عدم حضور یک یا هر دو بیضه‌ در کیسه بیضه همراه است. در انسان به طور طبیعی نزول بیضه به درون کیسه در هفته 28 از بارداری رخ می‌دهد. برای داشتن اسپرماتوژنز طبیعی این فرایند باید در مکانی انجام پذیرد که دمای مناسب داشته باشد زیرا که ساختمان بیضه نسبت به دما بسیار حساس است و این دما حدود °C4-2 ازدمای طبیعی بدن پایین‌تر است، در صورتی که دمای داخل شکم نسبت به کیسه بیضه بالاتر بوده و همین افزایش دما موجب آسیب به سلولهای‌ جنسی و در نتیجه ناباروری می‌شود. به طوری که دیده شده مردان بالغ مبتلا به کریپتورکیدیسم نسبت به مردان با بیضه طبیعی دارای اسپرم‌های کمتر با کیفیت پایین‌تری می‌باشند. شیوع آن از آغاز هفته 38 تا پایان هفته 41 بارداری بین %5-2 است که این میزان به %2-1 در سه ماهگی کاهش و در نوزادان نارس تا %30 افزایش پیدا می‌کند. این عارضه بعد از 6 ماه به طور خودبه‌خودی بهبود می یابد و از این جهت می‌توان اقدامات درمانی را تا 6 ماهگی متوقف کرد تا به طور خودبه‌خود بهبود یابد. باید خاطر نشان کرد که بروز این بیماری رو به افزایش می‌باشد که البته ممکن است این افزایش به علت پیشرفت روش‌های غربالگری باشد که در گذشته کمتر بوده است. بیشتر موارد کریپتورکیدیسم در هنگام تولد یا اوایل شیرخواری تشخیص داده می‌شود. اصلاح جراحی بیضه در بیماران کریپتورکیدیسم از معمول‌ترین جراحی‌ها در مردان جوان و پیر محسوب می‌شود. علت قطعی آن مشخص نیست بیشتر به صورت چندعاملی می‌باشد.

عوامل ایجاد کننده کریپتورکیدیسم

تنظیم کننده‌های اصلی که ورود بیضه به کیسه بیضه را کنترل می‌کنند شامل هورمون‌های مشتق شده از سلولهای لیدیگ  یعنی تستسترون و هورمون شبه انسولین‌3 (INSL3) می باشند.

برای آنکه در سن بلوغ، بیضه‌های بالغ، اسپرماتوژنز طبیعی خود را پیش برند لازم است فرایند تکوینی نزول بیضه‌ها از شکم به کیسه بیضه به درستی و کامل انجام شود. این فرآیند شامل دو فاز می‌باشد:

1. فاز Transabdominal (در امتداد دیواره شکم)

2. فاز Inguinoscrotal (در امتداد کشاله‌ران-اسکورتوم)

اگرچه علت قطعی کریپتورکیدیسم هنوز مشخص نشده است ولی علت این چنین ناهنجاری‌ها را به صورت چندعاملی در نظر می‌گیرند که شامل: ژنتیک، عوامل محیطی، غدد درون‌ریز، آناتومی و عوامل مکانیکی می‌باشد.

 

عوامل ژنتیکی

آندروژن: نقش بسیار مهمی را در فرایند تکوینی نزول بیضه به کیسه بیضه ایفا می‌کند. یکی از انواع هورمون‌‌های آندروژنی، تستوسترون می‌باشد که توسط سلولهای لیدیگ در غلظت بالا، برای ایجاد ثبات کانال‌های ولف و دستگاه تناسلی خارجی مردانه و پس از آن، غلظت بالای مورد نیاز برای اسپرماتوژنز، تولید می‌شود. این هورمون آندروژنی عملکرد خود را با اتصال به گیرنده انجام می‌دهد.

گیرنده آندروژن: با اتصال آندروژن به آن، رونویسی را فعال کرده و در مسیر تکوین جنسی مردان نقش دارد. جهش در ژن گیرنده آندروژن می‌تواند علت برخی از موارد کریپتورکیدیسم باشد.

هورمون شبه انسولین‌3: این هورمون، یک محصول ترشحی با ساختار پپتیدی از سلولهای لیدیگ می‌باشد که توسط HCG و LH کنترل می‌شود و  به عنوان یک شاخص مطمئن برای عملکرد و تمایز سلولهای لیدیگ در نظر گرفته می شود. این پپتید یک نقش پاراکرینی در بقای سلولهای زایشی و یک نقش اندوکرینی در متابولیسم استخوان نیز دارد. فاز ترانس ابدومینال از نزول بیضه تحت کنترل این هورمون می‌باشد که این هورمون در پسران با سن بلوغ افزایش می‌‌‌‌‌‌‌یابد، در دختران دیده نمی‌شود و در پسران با عدم نزول بیضه به میزان کم وجود دارد. نزول بیضه به دوز این هورمون وابسته است. فراوانی جهش ژن INSL3 به عنوان یک دلیل برای کریپتورکیدیسم محسوب می‌شود. کمبود این هورمون، یک نشانه مهم از هیپوگنادیسم می‌باشد.

گیرنده هورمون شبه انسولین‌3: گیرنده هورمون شبه انسولین‌3 که نام دیگر آن LGR8 و یا RXFP2 می‌باشد با با اتصال هورمون به آن وظایف خود را اعمال می‌کند. این گیرنده به عنوان یکی از فاکتورهای دخیل در نزول بیضه می‌باشد که از این جهت با کریپتورکیدیسم ارتباط دارد. هر گونه جهش در ژن INSL3 و یا در ژن گیرنده آن باعث اختلال در فرآیند انتقال پیام نزول بیضه می‌شود.

شیوع جهش‌های INSL3 و RXFP2 در کریپتورکیدیسم %5 می‌باشد. مردان با جهش در INSL3 و RXFP2 فنوتیپ های متنوعی از کریپتورکیدیسم یک طرفه، دو طرفه و یا شکلی که در آن عدم نزول بیضه تا زمان تولد دیده می‌شود و تا یک سالگی بهبود می‌یابد را نشان می‌دهند. هر نوع تغییر و جهش در سیستم INSL3-RXFP2 باعث عدم ورود بیضه‌ها به کیسه بیضه می‌شود.

جهش‌های A24G، V43L و A60T در ژن INSL3 و جهش I604V  در گیرنده    RXFP2 و انواع جهش‌های رایج در ژن INSL3 شامل C-19G، V18M، P49S، W69R، R73X، P93L، R102C، R102H، R105H، N110K وانواع جهش‌های رایج در ژن RXFP2 شامل T222P، R223K می باشد. در برخی از ناهنجاری‌های کروموزومی مخصوصا سندروم کلاین فلتر هم نشانه‌هایی از کرپتورکیدیسم دیده می‌شود.

 

عوامل محیطی

عوامل محیطی در افزایش بروز این بیماری نقش بسزایی دارند. این بیان از طریق یافته‌هایی که از کشورهای صنعتی به علت در معرض قرار گرفتن با مواد مضر زیست محیطی حاصل آمده، حمایت می‌شود. به طور کلی در معرض مواد شیمیایی مختل‌کننده سیستم غدد درون ریز قرار گرفتن، منجر به بیماری‌های تولیدمثلی می‌شود. ترکیباتی شبیه به آفت کش‌ها با اثرات استروژنی یا آنتی آندروژنیک ممکن است باعث ایجاد اختلال درون‌ریز و در نتیجه منجر به افزایش خطر کریپتورکیدیسم شود این حالت در پسرانی که مادرانشان در طول بارداری در معرض این چنین مواد بودند دیده شده است.

 

عامل غدد درورن ریز

بسیاری از فاکتورهای غدد درون‌ریز در ایجاد کریپتورکیدیسم نقش دارند. کریپتورکیدسم به عنوان شایع‌ترین بیماری غدد درون ریز که پسران را تحت تاثیر قرار می‌دهد، معرفی شده است. سلولهای سرتولی برای یک دوره کوتاه و حیاتی در شروع تکوین بیضه‌ها، هورمون AMH تولید می‌کنند.

جدول1: سندروم‌های متداول آتوزومی مرتبط با کریپتورکیدیسم

جدول2: سندروم های وابسته به X  و آنوپلوئیدی  کروموزومهای جنسی مرتبط با کریپتورکیدیسم

درمان

در بیشتر موارد طی سال اول پس از تولد بیضه ها بدون اقدام خاصی خود به خود پایین می آیند. اگر این اتفاق نیفتد اقدامات درمانی شامل این موارد است:

1. تزریق هورمون بتا_هاش سی جی(B_HCG) یا تستوسترون برای پایین آوردن بیضه به داخل کیسه بیضه

2. جراحی ( ارکیوپکسی ) برای پایین آوردن بیضه ها به داخل اسکروتوم که درمان اصلی می باشد.

جراحی زودرس می تواند از صدمه دیدن بیضه ها که موجب ناباروری می شود جلوگیری کند. ممکن است لازم باشد بیضه نزول نکرده ای که بعدها در طول زندگی یافت شود با جراحی خارج شود. علت این امر این است که بیضه کارکرد مناسب نخواهد داشت و می تواند شانس ابتلا به سرطان بیضه داشته باشد.

 

پیش آگهی

عدم نزول بیضه ها بیشتر اوقات به طور خودبخود بهبود می یابد. استفاده از دارو و جراحی در اغلب موارد موفق بوده است. پزشک به وسیله معاینه تشخیص می دهد که بیضه ها پایین نیامده اند. ممکن است پزشک بتواند بیضه پایین نیامده را در دیواره شکم لمس کند. ممکن است نیاز به بررسی های تصویر برداری همچون سونوگرافی و سی تی اسکن باشد.

اگر این بیماری به موقع تشخیص و درمان نشود عوارض جانبی زیر ایجاد می گردد. 

• صدمه به بیضه ها و ناباروری در سال های بعدی

• سرطان بیضه در هر دو بیضه 

                Foresta C, Zuccarello D, Garolla A, Ferlin A. Role of hormones, genes, and environment in human cryptorchidism. Endocrine Reviews. 2008;29(5):560-80.

            Barthold JS, Reinhardt S, Thorup J. Genetic, Maternal, and Environmental Risk Factors for Cryptorchidism: An Update. European Journal of Pediatric Surgery. 2016.