دسته بندی مطالب

تشخیص ژنتیک مولکولی مشاوره ژنتیک و بالینی تشخیص سیتوژنتیک تشخیص سیتوژنتیک مولکولی

مروری بر علل ناشنوایی و کم شنوایی

| تعداد بازدید : 218

امروزه در حدود 466 میلیون نفر بر روی کره خاکی زندگی می کنند که از ناشنوایی رنج می برند و کودکان سهمی در حدود 34 میلیونی را به خود اختصاص داده اند. دلایل مختلفی برای به جود آمدن ناشنوایی وجود دارد که آسیب به بخش داخلی گوش از شایع ترین آن می باشد.  تشخیص به موقع و صحیح ناشنوایی در افراد می تواند کمک شایانی در زمینه درمان و تشخیص ژنتیکی ارائه دهد.

مروری بر علل ناشنوایی و کم شنوایی

مقدمه

امروزه در حدود 466 میلیون نفر بر روی کره خاکی زندگی می کنند که از ناشنوایی رنج می برند و کودکان سهمی در حدود 34 میلیونی را به خود اختصاص داده اند. پیش‌بینی ها حاکی از آن است که تا سال 2050 میلادی این تعداد به نهصد میلیون نفر برسد(1).

بایستی توجه داشت که ناشنوایی در کودکان باعث به وجود آمدن مشکلات بیشتری نسبت به بزرگسالان می‌شود. شروع ناشنوایی می تواند به دو دسته تقسیم شود که شامل: 1. ناشنوایی قبل از بدست آوردن توانایی صحبت کردن (پیش زبانی). همه ناشنوایی های مادر زادی به صورت پیش زبانی بوده ولی همه ناشنوایی های پیش زبانی مادرزادی نیستند. 2. ناشنوایی هایی که بعد از توانایی صحبت کردن به وجود می آید (ناشنوایی پس زبانی) می‌باشد.

دلایل مختلفی برای به جود آمدن ناشنوایی وجود دارد که آسیب به بخش داخلی گوش از شایع ترین آن می باشد به طور کلی ناشنوایی دارای انواعی است که شامل :

  • ناشنوایی انتقالی که در اثر ناهنجاری در بخش های بیرونی و میانی گوش به وجود می آید.

  • ناشنوایی حسی-عصبی که در اثر عملکرد ناصحیح در گوش داخلی به وجود می آید.

  • ناشنوایی میکس که در اثر تلفیقی از ناشنوایی انتقالی و حسی عصبی به وجود می آید.

 

 تشخیص به موقع و صحیح ناشنوایی در افراد می تواند کمک شایانی در زمینه درمان و تشخیص ژنتیکی ارائه دهد. به طور کلی ناشنوایی گذشته از زمان شروع ناشنوایی، از نظر شدت به پنج گروه تقسیم بندی شده که شامل : ناشنوایی خفیف، متوسط، متوسط رو به شدید، شدید و خیلی شدید می باشد. از نظر واژه شناسی در علم پزشکی افرادی که دارای ناشنوایی هستند را به سه گروه کم شنوا، سخت شنوا و ناشنوا تقسیم می ‌شوند که در این  افراد ناشنواها به صورت مادرزادی نقص شنوایی دارند و در آنها توانایی تکلم وجود ندارد که اصطلاحا به آنها کر و لال می گویند.

ناشنوایی یکی از بیماری های است که ژنتیک و محیط در آن نقش بسزایی دارد.  شناخت هر کدام از عوامل نیاز مند دانش و تجربه کافی در این زمینه می باشد. عوامل ژنتیکی به وجود آورنده ناشنوایی از هر نوع بیماری دیگر بیشتر بوده به گونه ای که نزدیک به 400 ژن در ایجاد ناشنوایی های سندرمی و 110 ژن در ایجاد ناشنوایی های غیر سندرمی نقش دارند. در کشورهای توسعه یافته در حدود 80 درصد از ناشنوایی های مادرزادی منشا ژنتیکی دارند. سایتومگالوویروس ها در به وجود آمدن از ناشنوایی با منشا محیطی نقش دارند که بررسی آنها نیازمند برنامه ریزی های دقیق غربالگری می باشد.

 به طور کلی ناشنوایی اپیدمی خاموشی است که شناخت چگونگی رفتار با آن می تواند بر سلامت نسل آینده تاثیر بسزایی داشته باشد.

 

1-عوامل محیطی به وجود آورنده نواقص ناشنوایی:

عفونت ها، فرکانس‌های صوتی و اتوتوکسیسیتی از اصلی ترین عوامل به وجود آورنده ناشنوایی هستند. عفونت در پیش از تولد و پس از آن می تواند باعث ناشنوایی شود. عفونت های ایجاد شده توسط توکسوپلاسما، روبلا، سایتومگالوویروس، هرپس ویروس و سفلیس (TORCH) از عوامل اصلی به وجود آورنده ناشنوایی هستند که به صورت مادرزادی در فرد ایجاد می شوند. این درحالی است که مطالعات اپیدمیولوژیک جدید نشان می دهد عفونت های سایتومگالوویروسی دلیل اصلی برای ایجاد ناشنوایی حسی-عصبی مادر زادی دربسیاری از کشور ها محسوب می شود. شیوع ابتلا به این ویروس در نوزادان تازه متولد شده در حدود 4/0درصد تا 3/2  درصد می باشد که درمیان این افراد 6 درصد به ناشنوایی مبتلا شده اند(2). امکان انتقال سایتو مگالوویروس از مادری که برای اولین بار به سایتومگالوویروس در دوران بارداری مبتلا می‌شود به جنین، در حدود 40 درصد می باشد،که این شانس زمانی که مادر دوباره دچارعفونت بر اثر این ویروس می شود (عود مجدد بیماری) به 2 درصد کاهش می یابد. باید توجه داشت که زمان عفونت در بارداری نیز بر احتمال انتقال این ویروس به جنین متفاوت است، به گونه ای که هرچه سن بارداری افزایش یابد شانس انتقال بیماری به جنین افزایش می یابد. از طرفی ابتلا در سه ماهه اول بارداری دارای عوارض نورولوژیک وسیع تری بر روی جنین می باشد. در 90 درصد جنین های مبتلا به سایتومگالو ویروس علائم بالینی وجود ندارد که از میان آنها 10 تا 15 درصد دچار ناشنوایی می شوند و در 10 درصد باقی مانده که دارای علائم بالینی هستند، در حدود 65 تا 70 درصد دچار ناشنوایی می شوند. این محاسبات آماری نشان می دهد که ابتلا به سایتومگالو ویروس در بیشتر مواردی که باعث ناشنوایی می شوند در نوزادان بدون علائم بالینی می باشد. مطالعات اخیر نشان می دهد که بیشتر افرادی که به ناشنوایی بر اثر عفونت سایتومگالوویروس دچار می شوند، در زمان مناسب تشخیص داده نمی شوند. از سال 2013 درایالت یوتا و از سال 2015 در ایالت کنتیکت تست های مربوط به تشخیص سایتومگالو ویروس جزء غربالگری های نوزادان در نظر گرفته شده است.

فرکانس های صوتی بالا، اتوتوکسیسیتی نیز به نوبه خود باعث ناشنوایی می شوند که بسته به شرایط اثرات متفاوتی دارند. در سال 2007 مطالعه صورت گرفته بر روی استفاده از هدفون ها بر روی شنوایی، پیشنهاد می شود که استفاده بیش از 60 تا 90 دقیقه با میزان صدای 60 تا 80 درصدی، باعث مشکلات شنوایی در افراد می شود. باید توجه داشت که فرد در حالت هایی مانند داشتن ژن هایی که حساسیت فرد را  به صدا افزایش می دهد و یا شیمی درمانی، تاثیر فرکانس های صوتی بالا بیشتر می شود. به طور مثال جهش های نقطه‌ای خاص در جایگاه های 1555A>G و 1494C>T در DNA میتوکندریایی باعث به وجود آمدن حساسیت به فرکانس های صوتی بالا می‌شود(3). بسیاری از داروها مانند آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوساید، سیس پلاتین (داروی شیمی درمانی سیستماتیک) آنتی بیوتیک های مارکرولیدز و دارو های افزایش دهنده ادرار در افزایش ریسک ابتلا به ناشنوایی نقش کلیدی دارند.

 

2- دلائل ارثی کم شنوایی و ناشنوایی:

ناشنوایی و کم شنوایی ارثی می تواند به دو صورت سندرمی و غیر سندرمی باشد. که در ناشنوایی سندرمی علاوه بر وجود ناشنوایی، که در بیشتر موارد مربوط به قسمت بیرونی گوش است، علائم دیگر بالینی همراه بیمار می باشد. ناشنوایی های غیر سندرمی در اغلب موارد مربوط به نقص در گوش میانی و داخلی بوده که همراه با آن علائم بالینی مشخصی وجود ندارد.

حدود هشتاد درصد ناشنوایی هایی قبل از تکلم جنبه ژنتیکی داشته که غیر سندرمی‌باشند  و به صورت اتوزوم مغلوب به ارث می‌رسند. دلیل ابتلا به ناشنوایی شدید تا خیلی شدید در افراد جامعه بیشتر به دلیل ژنتیکی با الگوی توارثی مغلوب بوده و مربوط به جهش در ژن GJB2 می باشد. در ناشنوایی های متوسط تا نسبتا متوسط الگوی توارثی اتوزوم غالب شایع بوده که در آن ژن STRC دارای جهش می‌باشد. بر طبق نژاد فرد می تواند جهش در جایگاه های مختلف ژن STRC در ناشنوایی تاثیر گذار باشد و جهش ها در آن در جوامع مختلف متفاوت است(4).

 

2.1 نقص های شنوایی سندرمی

بیش از چهارصد ژن شناخته شده، که با سندرم های متفات در ارتباط هستند و می توانند در ایجاد ناشنوایی نقش داشته باشند. اگرچه 30 درصد از ناشنوایی های قبل از تکلم به صورت سندرمی هستند، ولی سهم آنها نسبت کل ناشنوایی ها و ناشنوایی هایی که بعد از تکلم به وجود می آیند کم می باشد(5). شایع ترین سندرم مربوط به ناشنوایی  Pendred syndrome و Usher syndrome می باشد. Pendred syndrome در 1-10%جمعیت افراد ناشنوا مشاهده می شود. الگوی توارث اتوزومی مغلوب است. شایع ترین واریانت ژنتیکی مرتبط با این سندروم SLC26A4 می باشد. جهش در این ژن کلیه، گوش و تیروئید را تحت تاثیر قرار می دهد و فرد ممکن است به گواترمبتلا شود.

 (Usher syndrome) Hallgren syndromeکه این سندروم همانند سندروم   Pendredدارای الگوی توارث اتوزومی مغلوب است که با ویژگی های ناشنوایی، نقص در سیستم تعادلی و رتینیت پیگمنتوزا مشخص می شود و بر این اساس به سه گروه USH2, USH1 وUSH3 تقسیم می شود. USH2 و  USH1 شایع هستند اما USH3 نادر وعلت2-5%  موارد این بیماری است. این سندروم دارای هتروژنی لوکوسی قابل توجهی است، به طوری که بیش از 10 لوکوس ژنی درگیر شناسایی شده است، لذا هر گروه بر اساس علت ژنتیکی به زیرگروه هایی تقسیم می شود. این سندروم علت  50%موارد ناشنوایی – نابینایی در ایالت متحده است.

 

2-1-1 نقص های شنوایی سندرمی مربوط به ژن‌های میتوکندریایی

واریانتهای پاتوژنیک میتوکندریایی که در به وجود آمدن بیماری ها نقش دارند بسیار متفاوت هستند، به صورتی که می توانند بیماری های شدید مانند: سندرم های کرنس –سه‌یر، MELAS و MERRF و بیماری‌های شایع مانند: دیابت نوع دو، پارکینسون و آلزایمر به وجود آورند. یکی از پاتوژن های اساسی که باعث ناشنوایی در 61 درصد از بیماران دیابتی درجامعه ژاپن شده است، جهش نقطه ای در جایگاه 3243 ژن MTLL1 می‌باشد. ناشنوایی آنها به صورت حسی-عصبی بوده و بعد از ابتلا به دیابت شروع می شود.

 

2-2 ناشنوایی های غیر سندرمی:

ناشنوایی های غیر سندرمی ارثی  قبل از تکلم در 80 درصد موارد دارای الگوی توارثی اتوزوم مغلوب، در 20 درصد از موارد دارای الگوی توارثی غالب، درحدرد 1 تا 5/1 درصد نیز دارای الگوی توارثی وابسته X و میتوکندریایی می باشند. اگرچه اطلاعات دقیقی درباره ناشنوایی های بعد از تکلم وجود ندارد ولی در بیشتر موارد این خانواده ها دارای الگوی توارثی غالب گزارش شده اند. ناشنوایی غیر سندرمی دارای ناهمگونی (هتروژن) بسیار می باشند که در آن بیش از 6000 واریانت و 110 ژن شناسایی شده است. به همین دلیل استفاده از پانل های تشخیصی چند ژنی برای توالی یابی اهمیت بسزایی دارد و در تشخیص سریع عامل ژنتیکی کمک کننده است.

 

2-2-1 ناشنوایی غیر سندرمی با الگوی توارثی مغلوب:

بیش از 70 ژن در ناشنوایی ها با  الگوی توارثی اتوزوم مغلوب به صورت غیر سندرمی نقش دارند که در بعضی از جوامع تا 50 درصد افرادی که دچار ناشنوایی شدید تا خیلی شدید هستند در ژن GJB2 خود دارای جهش پاتوژن می باشند. مطالعات اخیر نشان دهنده آن است که نقش این ژن بسته به نژاد در ایجاد ناشنوایی  سهم متفاوتی دارند. به طور مثال در نژاد با طبار آفریقایی سهم جهش ژن GJB2 بسیار پایین می باشد. در دهه گذشته مطالعات بر روی شیوع جهش ژن GJB2 در جمعیت ایران شروع شده است که میزان جهش این ژن بسته به استان های مختلف به طور متوسط 37 درصد می باشد. به دلیل تنوع نژادی موجود در ایران انجام مطالعات دقیق برای هر نژاد حائز اهمیت بوده و ما را در ارائه هرچه بهتر خدمات ژنتیکی راهنمایی می کند(6).

 

2-2-2 ناشنوایی غیر سندرمی با الگوی توارثی غالب:

بیش از 25 ژن در ناشنوایی ها با  الگوی توارثی اتوزوم مغلوب به صورت غیر سندرمی نقش دارند. در بیشتر موارد نواقص ناشنوایی به صورت اتوزوم غالب فرد دچار ناشنوایی بعد از تکلم می شود. ولی ناشنوایی بر اثر ژن های GJB2 و GJB6 (DFNA3TECTA(DFNA8/12) و DFNA19 می تواند ناشنوایی قبل از تکلم را نیز باعث شود. ژن WFS1(DFNA6/14/38) نیز باعث ناشنوایی پیش از تکلم می شود که با ناشنوایی با فرکانس پایین در اتباط است.

 

2-2-3 ناشنوایی غیر سندرمی با الگوی توارثی وابسته به X :

تقریبا یک تا دو درصد از ناشنوایی های غیر سندرمی  با الگوی توارثی وابسته به X به ارث می رسد که در آن شش جایگاه ژنی و پنج ژن اصلی : PRPS1، POU3F4، SMPX، AIFM1 و COL4A6  نقش دارند. در این نمونه از ناشنوایی ها ناشنوایی قبل از تکلم و بعد از آن وجود دارد که بسته به جهش در هر یک از ژنها متفاوت است. تشخیص شیوه توارث آن با مشاوره ژنتیک قابل تشخیص بوده و می توان پیگیری های لازم برای تشخیص و پیشگیری انجام داد(7).

 

2-2-4 ناشنوایی غیر سندرمی با الگوی توارثی وابسته به DNA میتوکندریایی:

بیشتر واریانت های پاتوژن در ژن های میتوکندریایی باعث به وجود آمدن نواقص پیچیده ای می شود که از سمت مادر به ارث می رسد ولی واریانت های به وجود آمده در ژنهای MT-RNR1، MT-TS1 و MT-CO1 باعث به وجود آمدن ناشنوایی با مکانسیم های ناشناخته می شود. MT-RNR1 ژن کد کننده ریبوزوم 12s می باشد که واریانت پاتوژن 1555 G>A در این ژن شایع ترین جهشی است که در آن رخ می دهد و باعث ناشنوایی می شود. در بعضی از افراد دارای این جهش، دز‌های کنترل شده آمینوکلایکوزیدها باعث ناشنوایی می شود ولی باید توجه داشت که فنوتیپ های به وجود آورنده آن بسیار متفاوت می باشد(8). جهش ژن MT-TS1 در نوکلئوتید 7445 رخ می دهد که نفوذ ناشنوایی در این نوع جهش پایین بوده، به گونه ای که جهش در این ژن به عنوان یک وارانت پاتوژن شناسایی نشده است. جهش در ژن MT-CO1 اثر مشخصی بر ناشنوایی نداشته ولی همراهی آن با جهش در دیگر ژن‌های مشتوکتدریایی باعث ناشنوایی می‌شود.

 

3. راهکارهای تشخیصی برای ناشنوایی:

گایدلاین های جدید تاکید بر انجام تست های ژنتیکی برای تشخیص ناشنوایی دارند. به دلیل اینکه تست های ژنتیکی با نرخ بالای تشخیصی همراه است، قبل از آنکه تست های ژنتیکی انجام پذیرد، بایستی فرد تمامی تست های بالینی را گذارنده و پس از تایید شواهد بالینی مبنی بر ارثی بودن ناشنوایی تست های تکمیلی ژنتیکی انجام شود. ترتیب انجام ارزیابی اولیه شامل:

  • بررسی کامل سابقه فامیلی برای وجود ناشنوایی.

  • انجام تست های بالینی مربوط به تشخیص ناشنوایی های سندرمی.

  • انجام تست های شنوایی سنجی.

  • انجام تست های مولکولی و ژنتیکی برطبق بررسی تک ژنی و یا پانل های ژنی.

  • انجام تست های تکمیلی که شامل انجام CT، MRI ... برای تایید یافته های ژنتیکی.

 

4. مشاوره ژنتیک:

مشاوره ژنتیک فرآیندی است که در آن اطلاعاتی درباره وراثت، تاثیر ژن بر بیماری های ژنتیکی وماهیت بیماری، به بیمار داده می شود تا تصمیم خود را درباره چگونگی برخورد با آن بیماری را دریابد و تست های لازم را برای مشخص شدن دلایل ژنتیکی را انجام دهد. در مشاوره ژنتیک مهم ترین بخش، مشخص کردن الگوی توارثی است که در آن باتوجه به شجره خانوادگی شیوه توارث بیان می شود. در الگوی توارثی غالب، توجه به میزان نفوذ یک ژن در نسل بعدی دارای اهمیت است به گونه ای که ممکن است کودکی دارای ناشنوایی باشد ولی پدر یا مادر او از نظر ظاهری سالم باشند یا ناشنوایی آتها تشخیص داده نشده باشد. ژن GJB2در اغلب توارث های اتوزوم مغلوب اولین خط تشخیص ژنتیکی است که در مشاوره ژنتیک اهمیت بسزایی دارد. اگر در تست های تشخیصی ژنتیکی جواب قطعی بدست نیامد و یا نقص ژنی خاصی مشخص نگردید، رویکرد ها و احتمالات متفاوتی بر آن حاکم است. به طور مثال احتمال تولد فرزندی با ناشنوایی که پدر مادر شنوا و بردار یا خواهر ناشنوا دارند در حدود 18 درصد معرفی می شود که در فرآیند مشاوره به اطلاع والدین می رسد.

 

5-روش های تشخیصی و درمانی نوین در ناشنوایی:

اگر یک واریانت پاتوژن در پدر و مادر مشخص شده باشد، این امکان وجود دارد که با تست های پیش از لانه گزینی و یا آمینوسنتز نقص ژنتیکی را در جنین تشخیص داد. در برخورد با یک فرد ناشنوا وجود یک متخصص ENT، یک شنوا سنج، یک متخصص ژنتیک و کار درمان لازم می باشد تا بهترین روش درمانی برای فرد مشخص گردد. مطالعات اخیر توجه ویژه ای نسبت به جواب دهی کشت حلزون گوش و پروفایل ژنتیکی فرد ناشنوا دارد. بررسی تمامی ژن ها با توجه به پیچیدگی ناشنوایی در سطح ژن ها ارتباط هر کدام از ژنها با کشت حلزون گوش را مشکل کرده است ولی امروزه ارتباط قطعی میان افرادی که دارای نقص ژنی در ژن GJB2 هستند و پاسخ دهی به کاشت حلزون گوش وجود دارد. در افراد بزرگ سال علاوه بر بررسی ژن های خاص، بررسی مناطق عصبی ناشنوایی نیز پیشنهاد می شود زیرا آسیب به این بخش ها باعث عدم جوابدهی کشت حلزون خواهد شد(5).درحال حاضر درمان های دارویی مشخصی برای ناشنوایی وجود ندارد و بیشتر درمان ها بر استفاده از دستگاه های خاص استوار است. ولی بر طبق یافته های آزمایشگاهی، با مشخص شدن جایگاه های ژنی مربوط به ناشنوایی می توان با استفاده از ژن درمانی فرد ناشنوا را درمان کرد. (9)  استراتژی ژن درمانی با استفاده از CRISPR/Cas9 امید های تازه ای را در زمینه درمان ناشنوایی به وجود آورده است.(10)

منابع:

  1.    Deafness and hearing loss [Internet]. World Health Organization. [cited 2018 Oct 7]. Available from: http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/deafness-and-hearing-loss
  2.  Stehel EK, Shoup AG, Owen KE, Jackson GL, Sendelbach DM, Boney LF, et al. Newborn hearing screening and detection of congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics. 2008 May;121(5):970–5.
  3.   Safety and Health Topics | Occupational Noise Exposure | Occupational Safety and Health Administration [Internet]. [cited 2018 Oct 8]. Available from: https://www.osha.gov/SLTC/noisehearingconservation/index.html#standards
  4.   Sloan-Heggen CM, Bierer AO, Shearer AE, Kolbe DL, Nishimura CJ, Frees KL, et al. Comprehensive genetic testing in the clinical evaluation of 1119 patients with hearing loss. Hum Genet. 2016 Apr;135(4):441–50.
  5.   Bolz HJ. Hereditary Hearing Loss and Its Syndromes Third Edition. Eur J Hum Genet. 2016 Nov;24(11):1650.
  6.   Koohiyan M, Hashemzadeh-Chaleshtori M, Salehi M, Abtahi H, Reiisi S, Pourreza MR, et al. GJB2 mutations causing autosomal recessive non-syndromic hearing loss (ARNSHL) in two Iranian populations: Report of two novel variants. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2018 Apr;107:121–6.
  7.  Corvino V, Apisa P, Malesci R, Laria C, Auletta G, Franzé A. X-Linked Sensorineural Hearing Loss: A Literature Review. Curr Genomics. 2018 Aug;19(5):327–38.
  8.  Kokotas H, Petersen MB, Willems PJ. Mitochondrial deafness. Clin Genet. 2007 May;71(5):379–91.
  9.  Müller U, Barr-Gillespie PG. New treatment options for hearing loss. Nat Rev Drug Discov. 2015 May;14(5):346–65.
  10. 10.      Zou B, Mittal R, Grati M, Lu Z, Shu Y, Tao Y, et al. The application of genome editing in studying hearing loss. Hear Res. 2015 Sep;327:102–8.

نویسندگان

دکتر محمد امین طباطبائی فر (متخصص ژنتیک پزشکی)، سینا نره ای، واحد تحقیق و توسعه آزمایشگاه پاتوبیولوژی و ژنتیک اریترون

تماس با ما


اریترون یک آزمایشگاه تخصصی است که از راه های مختلف می‌توانید با آن در تماس باشید و پرسش ها

 و مشکلات خود را به آسانی با متخصصین ما در میان بگذارید.

 

ساعت کار آزمایشگاه از 06:30 صبح الی 10 شب به طور یکسره و روزهای تعطیل از 7 صبح الی 2 بعد از ظهر

اصفهان / خیابان شیخ صدوق شمالی / خیابان شیخ مفید غربی

جواب آزمایش خود را به آسانی از طریق ربات تلگرامی به آدرس [email protected] دریافت نمایید.

شماره تماس : 2-36633621 - 031

شماره فکس: 89784728- 021                                           [email protected]

                                                                                    کد پستی : 76351-81647