زمینه بالینی:

سندروم های پرادرویلی و آنجلمن نمونه هایی شاخص از سندروم های مرتبط با اختلالات نشانه گذاری ژنومی و اختلالات اپی ژنتیکی هستند.  سندروم پرادرویلی (PWS) تقریبا با فراوانی   1در 20000 تولد رخ می دهد. علایم بالینی در این سندروم شامل قد کوتاه، دست ها و پاهای کوچک، هیپوپیگمنتاسیون، فلاپی، مشکلات یادگیری، پرخوری  و چاقی می باشد. 5-10% بیماران در اوایل بزرگسالی به سایکوز مبتلا می شوند. هیپوگنادیسم نیز از دیگر علایم بالینی است که منشا هیپوتالاموسی دارد، با افزایش سن بهبود نمی یابد و معمولا باعث تاخیر در مراحل تکوین بلوغ و همچنین ناباروری می شود. سندروم آنجلمن (AS)  به عنوان یک سندروم نورودژنراتیو مهم مطرح است و با فراوانی تقریبا 1 در 15000 تولد رخ می دهد. این سندروم با علایم بالینی صرع، میکروسفالی، حرکات آتاکسیک یا نامتوازن، چهره های خندان، مشکلات کلامی و مشکلات یادگیری شدید مشخص می شود. علی رغم این تفاوت های بالینی، 70-80%  بچه ها با هر سندومی دارای یک حذف به صورت میکرودلیشن denovo  در ناحیه 15q11-13 هستند. تفاوت بین PWS و AS در منشا والدی کروموزومی است که حذف شدگی دارد. اگر حذف شدگی منشا پدری داشته باشد فرزند دارای PWS  و اگر منشا مادری داشته باشد فرزند به  AS مبتلاست.

زمینه ژنتیکی

در ناحیه ژنی 15q11-13  ژن های زیادی وجود دارد. بسته به اینکه این ناحیه ژنی از پدر یا مادر به ارث برسد بیان ژن ها متفاوت است. به عبارت دیگر، برخی از ژن ها که در 15q11-13 پدری بیان می شوند در 15q11-13 مادری بیان نمی شوند و برعکس. به این وضعیت که بیان متفاوت ژن ها متاثر از این است که از پدر یا مادر به ارث رسیده باشند،  نشانه گذاری ژنومی ( genomic imprinting) گفته می شود. نقایص نشانه گذاری عامل 2-5% سندروم PWS می باشد. حذف همولوگ پدری ناحیه  15q11-13 که حدود 5-6  مگاباز است علت 65-75%  موارد PWS  می باشد. دیزومی تک والدی  Uniparental Disomy=UPD) حضور دو نسخه از یک کروموزوم خاص از یک والد در یک کاریوتایپ( با منشا مادری در  20-30% موارد مشاهده می شود.

 

در مکانیسم های ژنتیکی بیماری زاییPWS جهش نقطه ای در ژن های کد کننده پروتئین یافت نشده است. بررسی بیمارانی که حذف شدگی هایی در ناحیه 15q11-13  داشتند، مشخص کرد که علت بیماری فقدان رونوشت نشانه گذاری شده SNURF-SNRPN می باشد که فقط از کروموزوم پدری بیان می شود. این رونوشت پروتئین SNURF و SNRPN را رمز می کند اما علت اصلی بیماری زایی سندروم PWS حذف بعضی از SnoRNA (Small nucleolar RNA) هایی است که در درون رونوشت  SNURF-SNRPN  قرار دارند.

مکانیسم های ژنتیکی که در بروز سندروم آنجلمن نقش دارند در شکل زیر مشخص شده است. حذف ناحیه 15q11-13 از همولوگ مادری در 65-75% موارد مشاهده شده است. UPD پدری در 3-7% و نقایص نشانه گذاری در 3%  موارد گزارش شده است.

برخلاف PWS در AS  جهش نقطه ای در ژن UBE3A  مشاهده شده و علت 5-11%  موارد این سندروم است. در اکثر بافت ها UBE3A  بدون هیچ نشانه گذاری به صورت دوآللی از هر دو همولوگ پدری  و مادری بیان می شود اما در مغز فقط آلل مادری بیان می شود، لذا جهش در این ژن عامل عقب ماندگی ذهنی بسیار شدید است.

روش‌های تشخیص مولکولی

Methylation study (1  (Methylation Polymerase Chain Reaction and MS-MLPA)

FISH analysis (2

PCR to detect UPD (3

High resolution chromosome analysis (4

CGH microarray (5

پرتکل های متفاوتی برای تشخیص PWS  و AS وجود دارد که در برخی موارد اولین تست انجام FISH و در برخی موارد بررسی متیلاسیون می باشد. پس از انجام تست اول، با توجه به نوع آنالیز، سایر تست ها انجام می شود. در شکل زیر نمونه ای از پروتوکل تست تشخیص آزمایشگاهیPWS/AS مشخص شده است.

 

نمونه مورد آزمایش

• خون EDTA

• آمنیوسنتز

• CVS

 

مدت زمان انجام آزمایش

3-4 هفته

References:

 Smith A, Hung D. The dilemma of diagnostic testing for Prader-Willi syndrome.

Transl Pediatr. 2017

2) European Network for Human Congenital Imprinting Disorders

http://www.imprinting-disorders.eu/?page_id=274